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    CML(慢性骨髄性白血病)闘病情報
CML闘病情報



研究動向

略号/文献

 CMLに関する論文等の紹介です。


●文献を読む際の注意点

  • 文献の内容は、特定の条件下における一つの結果であり、 記載されている見解が100%正しいことを示すものではありません
  • 累積(cumulative):寛解(かんかい)達成率などのグラフは、累積値で記載されていることが多いです。これは、一度でも寛解を得た人は全て加算され、その後寛解が消失しても減らないという数え方です。つまり、定義上グラフは必ず右肩上がりになり下がることはありません。たとえグラフが90%に達したとしても、そのときに90%の人全てが当該状態であることを意味するものではありません 。また、前提として、「最初から参加できなかった人」や、「途中で治療研究の前提条件から外れた人」などは含まれていない場合があります。(すなわち、治験に最後まで参加できた人のうち90%の人が1度は寛解を経験するという意味です)。文献では著者が主張したい効果が最もよく見えるような表現方法を選んで記載する傾向があり、患者から見てフェアな評価・グラフが記載されるとは限りません。
  • ランダム化(randomize):治療研究において、あえて様々な条件の人をまぜることで、個々の人の状況に依存しない傾向を明らかにしようというアプローチです。特に記載がなければ、この考え方で被験者を集めていると考えてよいと思います。これにより得られた結論は普遍性がありますが、名医の卓越した技能など、個々の人の取り組みや特殊な状況は考慮されなくなります。一方で、仮に死者が含まれたとしても、そもそも当該患者のみ条件が重篤だった可能性も含まれます(あえて重篤な患者もまぜる)。
  • 仮説検定(hypothesis testing):p=0.01のような表記があるとき、0.01は、「機械的な一つの指標において(統計学的に目安をつけるなら)、1%の確率で当該内容(仮説)が誤りである可能性がある」ことを意味します。
  • in vitro(イン・ビトロ)とin vivo(イン・ビボ):試験管内(イン・ビトロ)の実験で効果が確認されても、体内(イン・ビボ)では、その効果が発揮されない場合があります。あるいは、試験管内では増殖した悪性腫瘍が体内では増殖できないといったこともありえます。患者にとっては、体内(イン・ビボ)での結果がより興味のある(より治療に直結する)情報になります。


●略号等

略語の定義は、文献毎に異なる可能性があります
※ノバルティスCMLステーション:困ったときの用語解説
  • EFS: 無イベント生存(Event-free survival)※命にかかわる有害事象なく生存。(イベントの例:loss of CHR, loss of MCyR, progression to AP/BC, death.)
  • PFS: 無増悪生存(Progression-free survival) ※CHR(血液学的完全寛解)やMCyR(細胞遺伝学的効果)を維持する生存
  • TFS: 無変異生存(Transformation-free survival)※APやBCに転化することなく生存
  • ATFS: 無急性転化生存(Acute Transformation-free survival)※急性転化することなく生存
  • FFS: 無脱落生存(Failure-free survival)※TKI治療から脱落することなく生存(脱落によるTKI変更、移植などが一度もなく生存した割合)
  • MoRFS: 分子遺伝学的無再発生存(Molecular relapse-free survival)※分子遺伝学的に再発することなく生存(断薬試験の評価などで使用)
  • TFR: 無治療無再発(Treatment Free Remission)※無治療で再発することなく生存(断薬試験の評価などで使用)
  • OS: 全生存(Overall Survival)※CMLが原因ではない死亡(寿命や骨髄移植後の死亡)を除外しない生存。
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  • auto SCT: 自家造血幹細胞移植(autologous Stem Cell Transplantation)
  • alloHSCT: 同種造血幹細胞移植(allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation)
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  • CP: 慢性期(chronic phase)
  • AP: 移行期(accelerated phase)
  • BC: 急性転化期(Blast crisis)
  • ※慢性期/移行期/急性期の区別はWHO定義やELN定義などにより異なります。
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  • MRD: 最小残存病変(minimal residual disease)
  • DMR: 深い分子遺伝学的反応(Deep Molecular Response)
  • UND: bcr-abl未検出(undetectable BCR-ABL transcripts)
  • Sustained: 持続※当該反応が少なくとも6ヶ月継続(only if they met the criteria for response in at least 2 consecutive assays separate over a period of at least 6 months.)
  • p=0.1: t検定(probability)※P=1のとき100%、p=0.01のとき1%の確率で仮説は誤り(統計学的に有意差がない)。 (値が小さいほど仮説が確か(統計学的に有意差がある))
ELN(European Leukemia Network)のガイドライン【2013年更新版】
日本血液学会 造血器腫瘍診療ガイドライン【2013年版】


●文献

文献の内容は、特定の条件下における1結果であり、 記載されている見解が100%正しいことを示すものではありません
                                   
●What Is the Optimal Dose and Schedule for Dasatinib in Chronic Myeloid Leukemia: Two Case Reports and Review of the Literature

2016年:we present our experience with two cases of CP-CML that required significant dose reductions (as low as 20 mg/day and 50 mg/day, respectively) while maintaining a major molecular response (MMR) ultimately leading to complete molecular response(undetectable at 6-month intervals).
●Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study

2016年:CML への第 2 世代 TKI 治療奏効後に薬剤を終了できるかを評価した観察研究で、合計 60 例の患者が参加している。再発例が治療中断後 12 ヶ月以内に集中しているのは Imatinib と同様の結果。Treatment-free remission (TFR) rates at 12 and 48 months were 63.33% (95% CI; 51.14%-75.53%) and 53.57% (95% CI; 40.49%-66.65%), respectively.A landmark analysis demonstrated that loss of MR4.5 3 months after stopping TKI was predictive of failure to maintain MMR later on.
●CML Horizons 2016 - Learn. Share. Grow: Presentations, web streams and photo gallery now available!

2016年:Medical Session #2: Stopping Treatment, 「CML治療をやめるべきでない妥当な理由がある」と思うか?.(“賛成(in favour)”: PDF, video)(“反対(against)”: PDF, video)(“Debate with the audience”: video) 多くの医師が断薬を推奨していないが、リスクは限定的との見方もある。聴衆と専門家のディベートの結果、断薬すべきでないと考える聴衆は53名から59名に増え、断薬すべきと考える聴衆は19名から15名に減った(どちらとも言えないと考える聴衆はカウントせず)。
●既治療の慢性骨髄性白血病(CML)患者に対するdasatinibと治験薬抗PD-1抗体であるnivolumabの第Ib相用量漸増非盲検試験 (CA180-373)

2015年:ダサチニブ治療中のCML患者に対するnivolumab(オプジーボ)の安全性等を調査するのが目的。2つ以上のTKI治療経験のある進行中の患者を想定。
●Propensity Score Matching Analysis Demonstrates the Use of Statin Enhances Chance of Achieving MR4.5 in Chronic Myeloid Leukemia Patients in Chronic Phase Following Imatinib Therapy Regardless of Other Clinical Features Including Age of the Patients

2015年:血中コレステロール抑制剤(スタチン)を服用しているCML-CP患者の、MR4.5達成チャンスは64.3%高いと報告。また、18ヶ月のMMR率もスタチン服用症例で高い傾向が見られる。ただし、PFSやOSの改善は認められなかった。(★★★)
●Does the Achievement of MR4.5 Improve the Outcome of Patients with Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML) Treated with Front Line Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI)?

2015年:TKI治療から脱落することなく生存(脱落によるTKI変更、移植などが一度もなく生存)した割合(FFS:Failure-free survival)は、5年で69.1%と報告。治療開始から1年~4年の間CCyRを獲得していれば、MR4.5を獲得したか否かでEFS、FFS、TFS、OSに大きな差はないと報告。(★★)
●Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): a multicentre phase 2 trial

2015年:ダサチニブの断薬に関するDADI試験の結果。セカンドラインの患者やdeep molecular response (DMR)1年間継続の患者について断薬。88名が参加、ただし、24名はbcr-abl1レベルの変動が原因で除外。1名が majorおよびminor BCR-ABL1の増加により除外。それら、除外された25名はダサチニブ治療を再開し、その中に病期が進行した例は無い。残る63名が断薬チャレンジを継続した。20ヶ月の調査で30名がDMRを維持した。残る33名のうち、29名(88%)は分子遺伝学的再発したが服薬を再開し6ヶ月以内にDMRに戻った。全treatment-free remissionは49%と見積もられる。(★)
●Velocity of Early BCR-ABL Transcript Elimination As an Optimized Predictor of Deep Molecular Response in Chronic Myeloid Leukemia Patients in Chronic Phase on Treatment with Dasatinib

2015年:ダサチニブの断薬に関するIMIDAS試験の報告。約40%がtherapy freeを持続。
●Outcome of young adults with chronic myeloid leukemia treated with upfront imatinib: A single institutional experience

2015年:20–39歳と40歳以上の比較により、高齢はリスクファクターではない側面があることを指摘。(★)
●IMATINIB DISCONTINUATION IN CHRONIC MYELOID LEUKEMIA: A RETROSPECTIVE ANALYSIS ON PATIENTS IN CLINICAL PRACTICE

2015年:断薬試験の報告(患者46名)。「年齢, 性別, Sokalスコア, IFN治療歴, イマチニブ治療期間の長さ, CMR達成までの時間, CMR達成してからの経過時間」、と「再発(MR4消失)」との関係を分析したところ、因果関係は発見できなかった。(★)
●Sprycel Side Effects Center

2015年:スプリセルの副作用についての報告。CML-CP患者においては、好中球減少(29%),血小板減少(22%),貧血(13%)。副作用によるスプリセル治療中止は見られなかった(患者258名)。(★)
●Tasigna Side Effects Center

2015年:タシグナの副作用についての報告。Ph+ CML-CP患者においては、血小板減少(18%), 好中球減少(15%), 貧血(8%)。 副作用による投薬中止は10%の患者に見られた(患者279名)。
●Gleevec Side Effects Center

2015年:グリベックの副作用についての報告。血小板減少(9%), 好中球減少(22%), 貧血(6%)。
●EFFICACY AND SAFETY OF FRONTLINE NILOTINIB IN 1089 EUROPEAN PATIENTS (PTS) WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA IN CHRONIC PHASE (CML-CP): ENEST1ST FINAL ANALYSIS

2015年:ニロチニブの大規模試験(患者1052名)ENEST1st試験の結果。(※18ヶ月と24ヶ月時点のMR4患者数が報告されているため、累積MR4達成患者数と比較することなどにより、24ヶ月までの脱落率について手がかりが得られるかもしれない。)(★)
●ATTEMPT TO EARLY DISCONTINUE DASATINIB FIRST LINE IN CHRONIC PHASE CML PATIENTS IN EARLY MOLECULAR RESPONSE AND INCLUDED IN THE PROSPECTIVE OPTIM-DASATINIB TRIAL.

2015年:ダサチニブによる治療期間3年~5年かつ治療開始後6ヶ月以内にMMRを得てMR4.5を2年以上継続している患者に対して断薬を試みた。18ヶ月後も再発しなかったのは30%程度であり、再発率を改善することはできなかった。結論として、早期MMR獲得は治癒に寄与しない可能性が示唆された。著者は、長期間の治療が治癒への道である可能性を指摘している。(★★)
●ABL001 CML Chronic Myeloid Leukemia

2015年:Novartisの新薬ABL001の治験に関する情報。従来のイマチニブやニロチニブとは異なる作用機序により、Y253H やV299L変異のような変異にも対応し、臨床試験では良好な結果が得られている。今のところT315IやF359V変異には有効でないとしている。
●Exceeding MR5.0 Sensitivity in Routine BCR-ABL1 Analysis Using Multiplex Digital PCR

2014年:MR5.0の感度は240,000 GUSB transcriptsの解析により97%(35/36)のサンプルで得られた。また、MR5.5の感度は759,000 GUSB transcriptsの解析により20%(7/36)のサンプルで得られた。(★★)
●Deep molecular response beyond MMR

2014年:MR4またはMR4.5を3~4年維持できた患者は、CMLでない正常な人と同様の人生が期待できると推定
●Deep Molecular Response Is Reached by the Majority of Patients Treated With Imatinib, Predicts Survival, and Is Achieved More Quickly by Optimized High-Dose Imatinib: Results From the Randomized CML-Study IV

2014年: MR4およびMR4.5ではMMRより高い生存率(5年で97%)。また9年間治療を続ければ7割がMR4.5に到達可能。持続的なMR4.5は54%。治療開始から4年目の持続的なMR4.5は優れた予後の指標となる。早期のMMRはMR4.5が期待できる。持続的なMR4.5では病気進行は見られなかった。(★★★)
●【和文】Imatinib中止後に8年間にわたってdeep molecular responseが継続している慢性骨髄性白血病

2014年:72才女性。2001年にCMLと診断。Hydroxycarbamideによる治療の後、47ヶ月のimatinib (IM)治療を2005年に中止後8年以上にわたってdeep molecular responseが維持されている貴重な症例。経過中にインターフェロン治療は行っていない。
●【和文】理化学研究所:白血病再発の主原因「白血病幹細胞」を標的とした低分子化合物を同定

2013年:急性骨髄性白血病の一種に関する研究成果です。
•白血病幹細胞が発現する分子を狙った低分子化合物の効果を白血病ヒト化マウスで確認
•従来の抗がん剤が効きにくいFlt3遺伝子異常を持った悪性度の高い症例に有効
•低分子化合物の単剤投与により患者由来の白血病幹細胞と白血病細胞をほぼ死滅
関連プレスリリース(和文資料1和文資料2和文資料3)(★★)
●Significance of deeper molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia in early chronic phase treated with tyrosine kinase inhibitors

2013年:MR4.5を持続した場合(sustained)と持続しない場合(unsustained)の治療効果(TFSおよびOS)に大きな違いはないと推定。sustained MR4.5で急性転化は191人中1名(治療6年半)。unsustained MR4.5では70人中急性転化0名。 どちらの群もOSは治療4年目あたりから低下、10~12年の生存率は8割~9割、死因の多くは直接CMLに起因するものではない。全体では261例中14例死亡、unsusMR4.5では7.1%にあたる5例(パーキンソン病x1、骨髄移植後の問題x1、心血管疾患x1、他の癌x1、不明x1)、susMR4.5では4.7%にあたる9例(急性転化x1、心/脳血管疾患x3、他の癌x2、腸閉塞x1、自殺x1、不明x1)。
※MR4.5を維持できるかの予測において、第二世代TKIを使用したか、高齢か、血小板数が高いか、3ヶ月でCCyR獲得したか、6ヶ月でCCyR獲得したか、といった要素はいずれも関係性が認められなかった。(サマリ)(★★★)
●【和文】慢性骨髄性白血病に対するBCR-ABL チロシンキナーゼ阻害剤の血中濃度を用いた治療マネジメント

2013年:イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブの血中濃度と治療効果に関して
●European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013.

2013年: ELNのガイドライン(2013)に参考文献として記載されている文献です。病期の定義(WHO,ELN)や、リスク指標の定義(Sokal,Hasford,EUTOS)について記載があります。
●【和文】第34回京阪血液研究会「慢性骨髄性白血病に対するTKI治療におけるLGLの検討」

2012年:薬剤別のWBC,リンパ球(μL)データ。ダサチニブ投与患者では、他の薬剤投与症例に比 較して、リンパ球とくにLGLの占める比率(LGL/Lym)が高値。ダサチニブ投与後に、LGL/Lymは経時的な上昇を示したが、胸水貯留症例ではダサチニブ治療前に既にLGL/Lymは高値。LGLが発現した症例ではすべてで分子遺伝学的major寛解(MMR)以上を達成。ダサチニブ群20名のWBCは10,000±3,000μL、リンパ球は3,614±530μL(★★)
●Assessment of BCR-ABL1 Transcript Levels at 3 Months Is the Only Requirement for Predicting Outcome for Patients With Chronic Myeloid Leukemia Treated With Tyrosine Kinase Inhibitors

2012年:治療開始後3ヶ月目のbcr-ablレベルが、予後を見分ける最善の指標になると推定(★★)
● Five-Year Follow-Up Data for SPRYCEL® (dasatinib) 100 mg Once Daily Demonstrated 78 Percent Overall Survival in Patients with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia Resistant or Intolerant to Gleevec

2011年:グリベック不耐容 (173名) ・耐性 (497名)患者に対するダサチニブ5年間の服薬結果。重篤な副作用は累積で、胸水(4%)、好中球減少(36%)、血小板減少(24%)、白血球減少症(18%)と貧血(13%)。非血液学的な副作用は、頭痛(33%)、下痢(28%)、疲労(26%)、呼吸困難(24%)と胸水(24%)。
●Patients with chronic myeloid leukemia who maintain a complete molecular response after stopping imatinib treatment have evidence of persistent leukemia by DNA PCR

2010年:MR4.5を2年継続した場合治癒の可能性があると推定(★★)
●Successful pregnancy in a patient with chronic myeloid leukaemia exposed to dasatinib during the first trimester

2010年: ダサチニブによる治療中の25歳の女性患者の出産成功事例。
●Dasatinib treatment of chronic-phase chronic myeloid leukemia: analysis of responses according to preexisting BCR-ABL mutations

2009年:ダサチニブ治療効果に関する情報。個々のbcr-abl変異に対する治療効果についての報告あり。T315IおよびV299Lの極一部で病期進行が認められたことを示すグラフなどが含まれます。
●Natural Killer or natural killer/T cell lineage large granular lymphocytosis associated with dasatinib therapy for Philadelphia chromosome positive leukemia

2009年: ダサチニブのLGL増加イベントについて。投薬開始から2年目までに48%程度の患者でLGL増加。LGL増加例で治療成績がよい傾向が見られる。(★)
●Fiest line treatment of CML with Imatinib: the IRIS trial and the GIMEMA trials

2009年:IRIS試験、GIMEMA試験の結果プレゼン資料(★★)
●Pregnancy Outcomes among Patients with Chronic Myeloid Leukemia Treated with Dasatinib

2008年:ダサチニブ治療中の女性患者8名、男性患者8名の出産結果に関する報告。女性患者8例のうち、人工中絶3例、自然流産2例、残り3例の妊娠経過は正常。一方、男性患者8例のうち7例は正常妊娠、1例は不明。全ての男性患者はダサチニブ治療を中断せず継続していた。なお、上記7例のうち1例で母親に子癇前症が認められたが、37週で正常出産した。 (★★★)
●Dynamic modeling of imatinib-treated chronic myeloid leukemia: functional insights and clinical implications

2006年:Roederは数学モデルにより「時間かければ白血病細胞0を実現できる」と予想(★)
●Molecular Responses in Patientswith ChronicMyelogenous Leukemia in Chronic PhaseTreatedwith ImatinibMesylate

2005年:MMRとCMRの違いによりCCyRを消失する可能性は変わらないと推定。患者280名を3~52ヶ月観察。 MMR(0%<bcr-abl<0.05%)達成患者の7%のが後にCCyR消失。CMR(bcr-abl未検出)達成患者の4%が後にCCyR消失。 MMRに達成していない群では37%がCCyR消失であり、MMRおよびCMR群と治療成績に差がついた。(★)





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